Não fui defensor do uso de bevacizumab em primeira linha para câncer de mama associado a quimioterapia, nunca me convenci de que os estudos eram de fato positivos.
Agora, o FDA também acha que não!!!
Segundo Report do OCDE (Oncology Drug Advisory Meeting), a adição de bevacizumab à quimioterapia de primeira linha em câncer de mama her-2 negativo é "tratamento fútil" ou, dito formalmente: “não é clinicamente relevante” (veja abaixo).
Estudos defendidos ardentemente pela industria normalmente acabam mal. O E2100 (mama) e o E3200 (cólon) sempre exalaram um certo “desconforto técnico”, e são tratados como "pilares" de ciência.
Há dois dias o FDA se posicionou com o caso do câncer de mama... no caso do câncer de cólon, o Optimox (publicado no JCO em 2009) alcançou resultado de sobrevida global igual (ou melhor) do que o E3200, mas ninguém se importou até agora, apesar da "fragilidade técnica” do E3200 (muito ruim, assim como o E2100), em breve teremos mais "más" notícias. Sim, infelizmente más, pois seria bom melhorar consistentemente os resultados no tratamento de nossos pacientes, com ganhos reais de sobrevida e qualidade de vida...
Uma abordagem muito invasiva e apressada da indústria é sintoma de que algo vai mal, ou de que vai durar pouco.... (Em junho passado passamos por isso com a "inesperada" queda de preço do imatinib após publicação de estudo com dasatinib no NEJM).
Dito e feito....
Reprodução do sumário do Report do OCDE do FDA, págs 25 e 26 (meus grifos) :
IV. SUMMARY
The addition of bevacizumab to docetaxel (AVADO study) and to taxane/anthracyclinebased chemotherapy or to capecitabine (RIBBON1 study) met the pre-specific primary endpoint, with a statistically significant improvement in PFS, however the magnitude of the PFS improvement is not clinically meaningful. The combination of bevacizumab to chemotherapy resulted in an overall increased in serious adverse events, grade 3-5 adverse events, and adverse events related to bevacizumab in both studies. Overall survival data showed hazard ratios favoring the placebo arms for AVADO study and RIBBON1 (taxane/anthracycline cohort), indicating an inferior outcome with the addition of bevacizumab to these chemotherapies.
AVADO and RIBBON 1 are well-conducted, double-blinded trials, with less missing data compared to E2100. The improvement in PFS observed in these two studies, as measured by the hazard ratio and as more commonly expressed by clinicians as the difference in median PFS between the treatment arms, failed to confirm the magnitude of PFS improvement observed in the E2100 trial, the basis for the accelerated approval. The magnitude of treatment effect is clinically important because it is really a measure of delaying symptoms from tumor progression, which has to be weighed against drug toxicity that is present for the duration of treatment
The risk-benefit ratio of bevacizumab when added to the standard the chemotherapeutic regimens serving as standard of care in the AVADO and RIBBON1 studies may not be considered favorable. FDA seeks the Committee’s advice on whether clinical benefit has been demonstrated in these applications.
The addition of bevacizumab to docetaxel (AVADO study) and to taxane/anthracyclinebased chemotherapy or to capecitabine (RIBBON1 study) met the pre-specific primary endpoint, with a statistically significant improvement in PFS, however the magnitude of the PFS improvement is not clinically meaningful. The combination of bevacizumab to chemotherapy resulted in an overall increased in serious adverse events, grade 3-5 adverse events, and adverse events related to bevacizumab in both studies. Overall survival data showed hazard ratios favoring the placebo arms for AVADO study and RIBBON1 (taxane/anthracycline cohort), indicating an inferior outcome with the addition of bevacizumab to these chemotherapies.
AVADO and RIBBON 1 are well-conducted, double-blinded trials, with less missing data compared to E2100. The improvement in PFS observed in these two studies, as measured by the hazard ratio and as more commonly expressed by clinicians as the difference in median PFS between the treatment arms, failed to confirm the magnitude of PFS improvement observed in the E2100 trial, the basis for the accelerated approval. The magnitude of treatment effect is clinically important because it is really a measure of delaying symptoms from tumor progression, which has to be weighed against drug toxicity that is present for the duration of treatment
The risk-benefit ratio of bevacizumab when added to the standard the chemotherapeutic regimens serving as standard of care in the AVADO and RIBBON1 studies may not be considered favorable. FDA seeks the Committee’s advice on whether clinical benefit has been demonstrated in these applications.
Traduzindo apenas o negrito de forma simplificada:
(...)
A Sobrevida Global favorece os braços com placebo nos estudos AVADO e RIBBON1, indicando um resultado inferior de sobrevida quando adicionado bevacizumab à quimioterapia tradicional.
(...)
A taxa de risco-beneficio para o bevacizumab quando associado a quimioterapia standard como nos estudos AVADO e RIBBON1 não pode ser considerada favorável.
A Sobrevida Global favorece os braços com placebo nos estudos AVADO e RIBBON1, indicando um resultado inferior de sobrevida quando adicionado bevacizumab à quimioterapia tradicional.
(...)
A taxa de risco-beneficio para o bevacizumab quando associado a quimioterapia standard como nos estudos AVADO e RIBBON1 não pode ser considerada favorável.
No Relatório de 20/07/2010, o FDA reforça a “fragilidade técnica” do E2100, estudo que garantiu o “Fast Track” (processo de aprovação rápida) para o bevacizumab em mama :
(tradução do trecho do relatório à página 8)
“O time revisor não tem segurança nos resultados de sobrevida livre de progressão porque os exames radiológicos de controle ao início do tratamento estavam “perdidos” em 10% dos pacientes e 34% deles não foram seguidos até um evento de progressão revisado independentemente ou seguidos até o final do estudo. Em adição, houve uma alta taxa de discordância (50%) entre o que o investigador considerou evento de progressão (PFS event) e o que os revisores independentes consideraram evento de progressão.
34% não revisados independentemente para PFS
e ainda
50% de discordância entre investigador e
revisor independente ???
e ainda
50% de discordância entre investigador e
revisor independente ???
...
Em tempo,
leiam também matéria da Folha de São Paulo de hoje
(22/07/2010), parece que é sobre o mesmo assunto:
leiam também matéria da Folha de São Paulo de hoje
(22/07/2010), parece que é sobre o mesmo assunto:
Link dos Slides do Relatório do OCDE-FDA:
Slides do Relatório OCED-FDA em PDF
Slides do Relatório OCED-FDA em PDF
Link do Relatório:
Relatório OCD-FDA em PDF
